Diarreia por ácidos biliares: o que a microbiota tem a ver com o quadro

Há pacientes com diarreia crônica que chegam ao consultório com diagnóstico de síndrome do intestino irritável com predomínio de diarreia (SII-D), depois de já terem passado por diferentes intervenções alimentares e medicamentosas sem resposta satisfatória.

Em uma parcela desses casos, existe outro mecanismo que precisa entrar no diagnóstico diferencial: a diarreia por ácidos biliares, conhecida pela sigla BAD, do inglês bile acid diarrhea.

Ela pode apresentar sintomas muito semelhantes aos da SII-D e, por isso, passar despercebida durante anos.

O que é diarreia por ácidos biliares?

Os ácidos biliares são sintetizados no fígado e, quando a vesícula biliar está presente, armazenados e concentrados nela até serem liberados no intestino delgado.

Eles exercem papel fundamental na digestão de lipídios: participam da emulsificação das gorduras e da formação de micelas, facilitando a ação das enzimas digestivas e a absorção de lipídios e vitaminas lipossolúveis.

Depois de exercerem sua função, aproximadamente 95% do pool de ácidos biliares é recuperado pela circulação êntero-hepática, com reabsorção ativa predominante no íleo terminal, conforme descrito por Camilleri (2015). Os ácidos biliares retornam ao fígado e podem ser novamente secretados.

Uma pequena parcela normalmente escapa desse processo e chega ao cólon.

O problema aparece quando uma quantidade excessiva alcança o intestino grosso.

No cólon, os ácidos biliares podem aumentar a secreção de água e eletrólitos, alterar a permeabilidade intestinal — isto é, o controle da passagem de substâncias pela barreira intestinal — e acelerar o trânsito colônico.” O resultado pode ser diarreia aquosa, aumento da frequência evacuatória e urgência, algumas vezes com episódios noturnos.

Por que isso acontece?

A classificação clássica divide a diarreia por ácidos biliares em três grandes grupos.

• Tipo 1 — associada à doença ou lesão ileal. Ocorre quando a capacidade de recuperar os ácidos biliares no íleo está comprometida. Entre as situações clássicas estão doença de Crohn com acometimento ileal, ressecção do íleo e lesão intestinal relacionada à radioterapia. Nesse contexto, o problema principal é a redução da capacidade de reabsorção.
• Tipo 2 — primária, ou idiopática. Neste grupo não existe uma doença ileal estrutural evidente. Um dos principais mecanismos identificados é uma alteração no sistema de retroalimentação que controla a síntese de ácidos biliares. Quando os ácidos biliares são absorvidos no íleo, ativam o receptor FXR, estimulando a produção do FGF19. Esse sinal chega ao fígado e reduz a síntese de novos ácidos biliares. Em parte dos pacientes com BAD primária, essa sinalização encontra-se reduzida. Menor atividade do eixo FXR–FGF19 significa menor inibição da síntese hepática e, consequentemente, maior produção e passagem de ácidos biliares para o cólon (Walters et al., 2009).
• Tipo 3 — associada a outras condições. A BAD também pode ocorrer associada a condições que modificam a fisiologia gastrointestinal, como colecistectomia, doença celíaca e algumas doenças pancreatobiliares. O supercrescimento bacteriano do intestino delgado — o SIBO, que recidiva quando a causa não é investigada — também aparece historicamente entre as condições associadas, embora essa relação não seja demonstrada de forma consistente em todos os estudos. Algumas classificações descrevem ainda uma categoria adicional relacionada ao aumento da síntese de ácidos biliares, incluindo situações associadas ao uso de determinados medicamentos, como a metformina.

Mais importante do que memorizar a classificação é compreender que nem toda BAD ocorre pelo mesmo mecanismo. Em alguns pacientes existe perda da capacidade de reabsorção; em outros, aumento da síntese; e em outros há uma condição gastrointestinal associada que altera a circulação dos ácidos biliares.

Qual o tamanho do problema?

A BAD é provavelmente subdiagnosticada.

Estudos mostram que aproximadamente 25% a 33% dos pacientes inicialmente classificados como SII-D ou diarreia funcional podem apresentar evidências de diarreia por ácidos biliares, dependendo da população estudada e do método diagnóstico utilizado (Camilleri, 2015; Arasaradnam et al., 2018).

Isso ajuda a explicar por que as diretrizes de investigação da diarreia crônica recomendam considerar ativamente a BAD em pacientes com diarreia persistente, principalmente quando o quadro é classificado como funcional ou como SII-D.

E existe um detalhe importante: os sintomas, isoladamente, não conseguem confirmar o diagnóstico.

Urgência, fezes aquosas, aumento da frequência evacuatória e até diarreia noturna podem aumentar a suspeita, mas não são específicos.

Como investigar?

O SeHCAT mede a retenção corporal de um análogo marcado de ácido biliar após sete dias e é amplamente utilizado em alguns países. Entretanto, não está disponível em muitos locais.

Quando o SeHCAT não está acessível, outros métodos podem ser utilizados, dependendo da disponibilidade:

• C4 sérico (7α-hidroxi-4-colesten-3-ona): funciona como marcador indireto da síntese hepática de ácidos biliares. Valores elevados sugerem aumento da síntese;

• FGF19 sérico: valores reduzidos podem refletir menor sinalização ileal de feedback, embora seu desempenho diagnóstico e sua disponibilidade sejam mais limitados;

• quantificação de ácidos biliares fecais: permite avaliar aumento da excreção fecal e, em alguns protocolos, também a proporção de ácidos biliares primários.

A resposta a um sequestrante de ácidos biliares já foi amplamente utilizada como uma espécie de “teste terapêutico”. Entretanto, essa estratégia tem limitações importantes.

A ausência de resposta ao medicamento não exclui BAD. Tolerabilidade, dose, adesão e escolha do sequestrante podem interferir na resposta. Por esse motivo, quando um método diagnóstico está disponível, diretrizes favorecem a demonstração objetiva da alteração em vez de utilizar exclusivamente a resposta terapêutica para confirmar ou excluir o diagnóstico (Arasaradnam et al., 2018; Sadowski et al., 2020).

E onde entra a microbiota intestinal?

Aqui está uma das partes mais interessantes da fisiopatologia.

A relação entre microbiota e ácidos biliares é bidirecional.

A microbiota transforma os ácidos biliares

Os ácidos biliares produzidos pelo fígado são inicialmente classificados como primários, principalmente ácido cólico e ácido quenodesoxicólico.

Antes da secreção, grande parte deles é conjugada com glicina ou taurina.

Diversas bactérias intestinais apresentam enzimas chamadas hidrolases de sais biliares (BSH), capazes de realizar a desconjugação desses compostos.

Depois disso, um grupo mais restrito de microrganismos pode realizar outras transformações, incluindo a 7α-desidroxilação, que participa da conversão dos ácidos biliares primários em secundários.

É assim, por exemplo, que:

• o ácido cólico pode originar ácido desoxicólico;
• o ácido quenodesoxicólico pode originar ácido litocólico.

Portanto, o conjunto de enzimas microbianas presentes no ecossistema intestinal influencia diretamente o pool de ácidos biliares ao qual o hospedeiro fica exposto.

E isso importa porque diferentes ácidos biliares apresentam propriedades distintas sobre secreção intestinal, motilidade, barreira epitelial e receptores metabólicos.

E os ácidos biliares também selecionam a microbiota

A relação acontece na direção contrária.

Os ácidos biliares possuem propriedades detergentes e podem inibir o crescimento de determinados microrganismos. Outros apresentam mecanismos que aumentam sua resistência a esse ambiente.

Dessa forma, mudanças na quantidade e na composição dos ácidos biliares que chegam ao intestino também podem exercer pressão seletiva sobre a comunidade microbiana.

Isso cria uma interação complexa:

• a microbiota modifica os ácidos biliares, enquanto os ácidos biliares ajudam a moldar a microbiota.

O que encontramos nos estudos com pacientes com BAD?

Um estudo publicado por Sagar e colaboradores (2020) avaliou pacientes com BAD diagnosticada por SeHCAT e comparou seus perfis com pacientes com SII-D sem BAD.

Os pesquisadores analisaram a microbiota fecal, os ácidos graxos de cadeia curta — compostos produzidos pela fermentação bacteriana de fibras —, outros metabólitos e a composição dos ácidos biliares (Sagar et al., 2020).

Os pacientes com BAD apresentaram menor diversidade bacteriana, diferenças na composição da microbiota e alterações no perfil metabólico quando comparados aos pacientes com SII-D.

Também apresentaram maior quantidade de ácidos biliares fecais e, especialmente, maior proporção de ácidos biliares primários.

Esses resultados são interessantes porque mostram que BAD não envolve apenas “ácidos biliares demais chegando ao cólon”. Existe uma interação entre circulação dos ácidos biliares, metabolismo microbiano e ambiente colônico.

Mas existe uma distinção fundamental.

O estudo demonstra associação, não prova que determinada configuração da microbiota seja a causa da BAD.

A alteração da microbiota pode participar do mecanismo, mas também pode ser consequência da maior exposição aos ácidos biliares, da própria diarreia e do trânsito intestinal acelerado.

Provavelmente existe uma interação entre esses fatores.

Um exame de microbiota diagnostica BAD?

Não.

Até o momento, não existe assinatura microbiana validada capaz de diagnosticar diarreia por ácidos biliares.

Um exame de sequenciamento fecal também não permite:

• definir se a BAD é primária ou secundária;
• substituir SeHCAT, C4 ou a avaliação dos ácidos biliares fecais;
• indicar tratamento com sequestrante de ácidos biliares;
• diagnosticar SIBO;
• ou demonstrar que determinada alteração bacteriana seja a causa da diarreia.

Os estudos de microbiota nesse contexto são extremamente úteis para compreender mecanismos fisiopatológicos, mas isso é diferente de possuir uma ferramenta validada para diagnóstico ou tomada de decisão clínica individual.

Essa distinção é essencial.

Encontrar menor diversidade ou mudanças na abundância de determinados grupos bacterianos em pacientes com BAD não significa que exista, hoje, um “perfil de microbiota da BAD” que possa ser procurado em um laudo.

O que ele pode fazer é ajudar a compor a leitura — o mesmo princípio que organiza a interpretação de exames de microbiota.

O limite da evidência precisa ser respeitado

A interação entre microbiota e metabolismo de ácidos biliares é biologicamente bem estabelecida.

Sabemos que microrganismos intestinais participam da desconjugação e da transformação dos ácidos biliares e sabemos que os próprios ácidos biliares exercem efeitos sobre a comunidade microbiana.

Também já foram demonstradas diferenças no microbioma de grupos de pacientes com BAD.

O que ainda não existe é um marcador de microbiota validado para diagnosticar BAD, determinar seu subtipo ou escolher o tratamento.

Transformar uma associação de grupo em ferramenta diagnóstica individual seria ir além do que os estudos permitem concluir.

Limite de evidência declarado: a associação entre perfil de microbiota e diarreia por ácidos biliares vem de estudos transversais de coorte pequena. Eles mostram diferença entre grupos e não estabelecem causa, direção nem valor preditivo. Não existe marcador de microbiota validado para este diagnóstico.

Ressalva de escopo: diagnóstico é atribuição médica. Este texto discute investigação e raciocínio clínico para profissionais de saúde, e não substitui avaliação individual.

O que muda no raciocínio clínico?

Talvez o ponto mais importante seja lembrar da BAD diante de um paciente com diarreia aquosa crônica, especialmente quando o quadro vem sendo interpretado como SII-D ou diarreia funcional e a evolução não é satisfatória.

Nessa situação, algumas perguntas mudam o caminho da investigação:

Existe algum fator de risco para diarreia por ácidos biliares?

Doença ou ressecção ileal? Colecistectomia? Radioterapia abdominal? Doença celíaca? Outra condição gastrointestinal associada?

E, principalmente: a possibilidade de diarreia por ácidos biliares já foi objetivamente considerada ou investigada?*

Nem todo paciente que não responde ao tratamento para SII-D precisa de mais uma restrição alimentar.

Às vezes, o que precisa mudar não é a dieta.

É a hipótese diagnóstica.

Referências

1. Camilleri M. Bile Acid Diarrhea: Prevalence, Pathogenesis, and Therapy. Gut and Liver. 2015;9(3):332-339. https://doi.org/10.5009/gnl14397
2. Arasaradnam RP, Brown S, Forbes A, et al. Guidelines for the investigation of chronic diarrhoea in adults: British Society of Gastroenterology, 3rd edition. Gut. 2018;67(8):1380-1399. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2017-315909
3. Sagar NM, Duboc H, Kay GL, et al. The pathophysiology of bile acid diarrhoea: differences in the colonic microbiome, metabolome and bile acids. Scientific Reports. 2020;10:20436. https://doi.org/10.1038/s41598-020-77374-7
4. Vijayvargiya P, Camilleri M. Update on Bile Acid Malabsorption: Finally Ready for Prime Time? Current Gastroenterology Reports. 2018;20(3):10. https://doi.org/10.1007/s11894-018-0615-z
5. Sadowski DC, Camilleri M, Chey WD, Leontiadis GI, Marshall JK, Shaffer EA, Tse F, Walters JRF. Canadian Association of Gastroenterology Clinical Practice Guideline on the Management of Bile Acid Diarrhea. Journal of the Canadian Association of Gastroenterology. 2020;3(1)–e27. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2019.08.062
6. Walters JRF et al. A new mechanism for bile acid diarrhea: defective feedback inhibition of bile acid biosynthesis. Gastroenterology. 2009. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2009.04.024

Aviso

Este conteúdo tem finalidade informativa e educacional e não substitui avaliação individual por profissional de saúde habilitado. Procure atendimento presencial imediato diante de sinais de alarme como sangramento digestivo, perda de peso não intencional, febre persistente, disfagia, vômitos persistentes ou dor abdominal intensa.

Declaração de vínculo. Atuo como consultora científica em microbiota intestinal para os laboratórios BiomeHub e Luras Life. Não recebo comissão por exame solicitado e não indico laboratório em consulta.